Che cos’è il carcinoma pancreatico?
Il carcinoma del pancreas esocrino è una neoplasia la cui incidenza sta aumentando progressivamente nelle nazioni industrializzate. Nel 95% dei casi origina dalle cellule che rivestono i dotti escretori e può localizzarsi inizialmente alla testa (60-70% dei casi) o al corpo-coda.

Qual è l’incidenza del carcinoma pancreatico?
Negli Stati Uniti, dove esistono registri tumori che coprono una percentuale significativa della popolazione, i decessi/anno per carcinoma pancreatico hanno superato quelli per neoplasia gastrica nel 1972 e da allora la tendenza ha continuato a crescere fino alla fine degli anni ’90. Negli USA il carcinoma pancreatico occupa il sesto posto tra i tumori maligni, con un’incidenza di 9 casi/100.000 abitanti/anno, ma rappresenta la quarta causa di morte per cancro dopo quello del polmone, del colon-retto e della mammella. Questo è dovuto ad una percentuale di guarigione inferiore a quella di due tumori maligni che lo superano come incidenza.
L’importanza di questo tumore è accresciuta dal fatto che la sopravvivenza ad un anno si assesta intorno al 21%, mentre quella a 5 anni non supera il 6%. Il miglioramento degli strumenti diagnostici, che ha ridotto l’intervallo di tempo tra l’inizio dei sintomi e la diagnosi di malattia, non sembra averne migliorato la prognosi. E’ stato recentemente riportato un modesto ma significativo incremento della sopravvivenza principalmente legato al trattamento chirurgico dei pazienti resecati chirurgicamente.
L’individuazione e l’utilizzazione dei fattori di rischio potrebbe permettere da un lato una prevenzione primaria della malattia, dall’altro una diagnosi precoce ed un trattamento più efficace.

Fumo di sigaretta
Il fumo di sigaretta è il principale fattore di rischio noto per l’adenocarcinoma del pancreas. Il fumo di sigaretta contiene una gran quantità di carcinogeni: amine aromatiche, nitrosamine tabacco-specifiche, agenti alchilanti, idrocarburi policiclici aromatici e amine aromatiche eterocicliche. La carcinogenesi legata al fumo di sigaretta potrebbe essere dovuta al danno ossidativo al DNA a cui segue l’attivazione degli oncogeni e la disattivazione di geni oncosoppressori (vedi fattori genetici). Si stima che sia responsabile del 25-30% dei casi di carcinoma pancreatico.

Fattori genetici
Lo studio del genoma umano ha permesso di individuare molti dei meccanismi molecolari che portano allo sviluppo dei tumori, compreso quello pancreatico. E’ stata documentata un’incidenza progressivamente crescente di mutazioni sia livello d’oncogeni (geni che favoriscono la trasformazione neoplastica delle cellule) che di geni oncosoppressori (geni che controllano la crescita cellulare impedendo di moltiplicarsi alle cellule che abbiano subito alterazioni che favoriscono l’insorgenza del cancro) nelle lesioni precancerose che possono formarsi e progredire all’interno del pancreas. I principali geni nucleari mutati nelle cellule tumorali pancreatiche sono l’oncogene k-ras, e gli oncosoppressori p53, p16 e DPC4. Una familiarità per carcinoma pancreatico è presente in circa il 10% dei pazienti con carcinoma pancreatico, mentre si stima che i fattori genetici contribuiscano al 10–15% dei casi.

La figura illustra le fasi del ciclo cellulare. Durante la fase G1 la cellula è a riposo. In fase S si verifica la sintesi delle proteine necessarie per la replicazione, durante la fase G2 la cellula si prepara a duplicare il suo contenuto di DNA che avviene durante la mitosi (M), che consente la generazione di due cellule figlie, esattamente uguali alla cellula di partenza. Gli oncogeni, come RAS, se alterati, stimolano una continua duplicazione cellulare; i geni oncosoppressori (p16, p53, DPC4), se alterati, non esercitano più il loro controllo inibitorio sulla proliferazione cellulare.

Età e sesso
Il carcinoma del pancreas colpisce in egual misura maschi e femmine. Questo dato trova spiegazione nell’aumento di frequenza del carcinoma del pancreas soprattutto nel sesso femminile, probabilmente collegato ad un aumento del consumo di sigarette da parte delle donne. Nel 70% dei casi si manifesta tra i 60 e gli 80 anni mentre i casi sotto i 40 anni d’età sono molti rari.

Fattori ambientali
Vi sono paesi ad elevata mortalità, quali Stati Uniti, Paesi Scandinavi e Scozia, mentre i tassi sono leggermente più bassi in Giappone ed Italia. Tuttavia i giapponesi emigrati negli Stati Uniti presentano una mortalità 4 volte maggiore rispetto a quella dei residenti in Giappone e doppia rispetto agli statunitensi, suggerendo un ruolo importante dei fattori ambientali. Non sembra esservi rapporto con lo stato socio-economico, ma la mortalità tende ad aumentare con l’urbanizzazione. L’incidenza del cancro del pancreas nella regione Veneto è particolarmente elevata, superiore anche a quella degli Stati Uniti.

Fattori nutrizionali
E’ stato segnalato un aumento di rischio di carcinoma pancreatico per diete ricche di carne e grassi. In un recente studio americano, a cui hanno partecipato 88.802 donne, sono stati diagnosticati in 18 anni di follow-up 180 casi di carcinoma pancreatico. Il rischio era aumentato nelle donne che introducevano giornalmente elevate quantità di glucosio o di fruttosio con gli alimenti. Questa associazione era ancora più evidente tra le donne obese e che avevano uno stile di vita sedentario. Si stima che contribuiscano al 20% circa dei casi di carcinoma pancreatico.

Alcool
I dati epidemiologici sono contrastanti. Alcuni studi hanno mostrato un aumento del rischio nei bevitori, altri nessuna differenza rispetto ai non bevitori. In un recente studio svedese, è stato dimostrato che gli alcoolisti hanno solo un lieve aumento di rischio (1,4 volte rispetto ai non bevitori) di sviluppare un carcinoma pancreatico.

Caffè
E’ stata dimostrata un’associazione tra un elevato consumo giornaliero di caffè (>4 / die) e rischio di morte per carcinoma pancreatico.

Fattori professionali
Alcune categorie professionali sembrano avere un rischio aumentato di neoplasia del pancreas: chimici, garagisti, addetti a distributori di benzina, soggetti esposti a benzidina e benzilalanina.

Malattie associate
I pazienti con pancreatite cronica ereditaria muoiono nel 30 % dei casi per carcinoma del pancreas. Essendo una malattia rara, si stima che contribuisca a meno del 4 % dei casi di carcinoma pancreatico. I rapporti tra pancreatite cronica non ereditaria e cancro del pancreas sono invece più complessi. Nel caso d’associazione tra le due malattie, spesso non è chiaro se la pancreatite sia secondaria al cancro, se le due patologie condividano comuni fattori eziologici o se la pancreatite sia stato il fattore di rischio per l’insorgenza del tumore. Il riscontro di una pancreatite cronica in pazienti con caratteristiche cliniche ed epidemiologiche atipiche (esordio improvviso d’ittero, sesso femminile, età superiore a 50 anni, non fumatori, non bevitori, diabetici non insulino dipendenti) è stato associato ad un aumentato rischio di presenza di un carcinoma pancreatico. Un aumento significativo di rischio di morte per carcinoma pancreatico è stato riscontrato in donne con storia clinica di calcolosi delle vie biliari e di colecistite. E’ da tener presente che tali condizioni patologiche sono più frequenti in caso d’obesità, che, come già descritto, aumenta il rischio di carcinoma pancreatico specie qualora vi sia associato un alterato metabolismo glucidico.

Diabete
I pazienti affetti da carcinoma pancreatico presentano, al momento della diagnosi, un’elevata incidenza d’iperglicemia o di diabete franco (fino al 80 % dei casi). Questo ha creato non pochi problemi nel definire il rischio d’insorgenza del cancro del pancreas nel paziente diabetico. Ora sappiamo che:

E’ stato dimostrato che le cellule neoplastiche pancreatiche rilasciano nel sangue delle sostanze in grado di interferire con l’utilizzo del glucosio da parte dei muscoli, del fegato e forse anche da parte del tessuto adiposo.
L’insorgenza improvvisa del diabete in un paziente senza particolare familiarità, o il peggioramento improvviso del diabete precedentemente ben controllato, devono indurre il paziente ad eseguire un accurato esame morfologico del pancreas.

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