Interventi Resettivi

Interventi Derivativi

Trattamento Endoscopico o Radiologico

Aggiornamento dello stato della ricerca



Esistono tre tipi principali d’intervento chirurgico con intento curativo per i tumori pancreatici. La scelta dipende dalla sede e dall’estensione della neoplasia.
Essi sono: la Duodenocefalopancreasectomia, la Pancreasectomia Sinistra e la Pancreasectomia Totale.

La Duodenocefalopancreasectomia è l’intervento chirurgico più conosciuto per il carcinoma pancreatico ed è riservato ai tumori insorgenti nella testa dell’organo. E’ conosciuto anche come intervento di Whipple, chirurgo americano che ne descrisse la procedura nel 1935. In realtà il primo intervento del genere fu eseguito da un grande dell’Ortopedia Italiana, Il Prof. Alessandro Codivilla, nel 1898 ad Imola. Purtroppo il paziente morì dopo 24 giorni ed il Codivilla si dedicò principalmente all’ortopedia.

Si tratta dell’intervento addominale tecnicamente più complesso e difficile. Esso prevede l’asportazione della testa del pancreas, del duodeno, della colecisti, della parte terminale del coledoco e, almeno nella versione originale, di una parte dello stomaco (Figura 1).


Figura 1
Sezione dei visceri in corso di duodenocefalopancreasectomia eseguita secondo la tecnica originale di Whipple, descritta nel 1935: in rosso sono evidenziate le sezioni dello stomaco (con l’ellisse che corrisponde alla sede dove verrà anastomizzato l’intestino) della via biliare, del digiuno e del pancreas (tratteggiata la parte che si trova dietro allo stomaco). Nel 1978 è stata descritta la tecnica di Longmire-Traverso in cui viene conservato tutto lo stomaco e sezionato il duodeno (secondo la linea tratteggiata in bleu).


A partire dai primi anni ‘80 si è cominciato a conservare tutto lo stomaco con i primi 2 cm di duodeno (Figura 1, evidenziato in bleu); questo garantisce una più fisiologica ricostruzione della via digestiva ed una migliore qualità di vita. Il restante pancreas, la via biliare ed il duodeno residuo sono anastomizzati con il piccolo intestino (Figura 2).




Figura 2
Schema della ricostruzione della via pancreatica, biliare e digestiva dopo duodenocefalopancreasectomia secondo Whipple e secondo Traverso-Longmire (dal vol. 6 del trattato di tecnica chirurgica. UTET, 2006).


Questo formidabile intervento chirurgico è stato gravato per oltre 50 anni dalla prima descrizione da un’incidenza di complicanze e da una mortalità postoperatoria molto elevate, tanto che negli anni ’70 si sono levate voci autorevoli che ne criticavano l’uso. Dall’inizio degli anni ’90 si è assistito ad un progressivo calo della mortalità grazie ai progressi raggiunti in ambito chirurgico, medico ed anestesiologico. La mortalità dopo duodenocefalopancreasectomia nelle mani di un chirurgo pancreatico esperto è attualmente molto bassa (0-2%). (Tjarda van Heek N. et al. Hospital Volume and Mortality After Pancreatic Resection. A Systematic Review and an Evaluation of Intervention in The Netherlands. Ann Surg 2005; 242: 781–790). Si ritiene che un gruppo chirurgico sia sufficientemente esperto se esegue almeno 24 resezioni pancreatiche all’anno. Il decesso del paziente durante l’intervento è eccezionale. Sono le numerose complicazioni che colpiscono almeno un terzo dei pazienti anche nei Centri di riferimento a causare l’evento infausto. L’esperienza nella gestione delle complicazioni è stata la chiave di volta per ridurre la mortalità operatoria. L’intervento dura in genere dalle 6 alle 8 ore.


La Splenopancreasectomia Sinistra è riservata ai tumori del corpo-coda del pancreas. Il pancreas viene sezionato abitualmente davanti al tronco mesenterico-portale (Figura 3), vengono sezionate l’arteria e la vena splenica ed i vasi che collegano la milza con lo stomaco. A quel punto il pancreas viene asportato assieme alla milza.


Figura 3
Illustrazione schematica della Pancreasectomia Sinistra. Viene asportata la milza e la parte sinistra del pancreas (dal vol. 6 del trattato di tecnica chirurgica. UTET, 2006).


L’intervento è tecnicamente più semplice della duodenocefalopancreasectomia, non richiede l’apertura o la resezione di tratti d’intestino e può essere eseguito più rapidamente. L’entità del pancreas asportato si aggira sul 50% della ghiandola. Il pancreas residuo, se sano e se il paziente non è in sovrappeso, è sufficiente ad evitare il diabete. L’unica complicazione piuttosto frequente è la fistola pancreatica. Si tratta di una complicazione per lo più benigna che si risolve abbastanza agevolmente. Va ricordato che la splenectomia comporta una minore capacità di difesa contro alcuni tipi di germi, contro i quali è utile eseguire una vaccinazione preventiva. In caso di tumore sicuramente benigno, è possibile eseguire quest’intervento senza asportare la milza.


La Pancreasectomia Totale è riservata ai pazienti in cui il tumore è esteso a tutto il pancreas, per cui non è possibile lasciare in sede una parte del pancreas sicuramente sana. Si tratta di una duodenocefalopancreasectomia associata ad una splenopancreasectomia. Viene pertanto a mancare la necessità di una anastomosi tra pancreas e intestino. Pertanto la ricostruzione della continuità digestiva prevede solo l’anastomosi dello stomaco (o del duodeno) e del coledoco con il piccolo intestino (Figura 4).


Figura 4
Situazione dopo pancreasectomia totale. Il pancreas, il duodeno la colecisti e la milza sono stati asportati, conservando tutto lo stomaco e la parte iniziale del duodeno. La via biliare è disegnata in verde (dal vol. 6 del trattato di tecnica chirurgica. UTET, 2006).


Contrariamente a quanto si credeva un tempo, ed a quanto ancora qualcuno pensa, è possibile condurre una vita normale anche senza il pancreas. Il principale problema è rappresentato dal diabete, dato che la terapia con l’insulina necessita di un controllo frequente, di una dieta e di una attività fisica perfettamente standardizzate. Il problema infatti non è solo la mancanza dell’insulina prodotta dal pancreas, ma la mancanza di altri ormoni, sempre prodotti dal pancreas, che equilibrano gli effetti dell’insulina. E’ inoltre indispensabile una terapia sostitutiva orale degli enzimi pancreatici per poter garantire una adeguata digestione degli alimenti. Anche in questo caso va ricordata la vaccinazione dovuta alla splenectomia.

Quando non è possibile asportare il tumore e questo cresce ostruendo il dotto biliare principale (causando ittero) o il duodeno (bloccando il transito alimentare), il chirurgo può aggirare l’ostacolo eseguendo un intervento palliativo chiamato bypass (biliare e/o digestivo).

Anastomosi biliodigestiva: senza rimuovere il tumore, si sutura un’ansa del piccolo intestino alla via biliare in modo che la bile possa defluire nell’intestino saltando l’ostacolo del tumore che ha determinato l’ittero (Figura 5).


Figura 5
Illustrazione schematica dell’anastomosi biliodigestiva. La via biliare è stata collegata con un’ansa intestinale esclusa dal passaggio del cibo (dal vol. 6 del trattato di tecnica chirurgica. UTET, 2006).


Questo intervento si chiama epaticodigiunostomia o “bypass biliare” ed è abitualmente associato alla gastroenteroanastomosi nello stesso intervento.

Gastroenteroanastomosi: si prende un’ansa del piccolo intestino e la si abbocca allo stomaco eseguendo una gastrodigiunostomia o “bypass gastrico” (in questo modo il cibo introdotto nello stomaco progredisce nel piccolo intestino saltando la parte di duodeno bloccata dal tumore)(Figura 6).


Figura 6
Illustrazione schematica dell’anastomosi gastroenterica. La parete posteriore dello stomaco è stata anastomizzata (gastro-enteroanastomosi disegnata in tratteggio) all’intestino permettendo al cibo di evitare di transitare attraverso il duodeno chiuso dal tumore (modificato dal vol. 5 del trattato di tecnica chirurgica. UTET, 2006).

Endoprotesi biliare: In alternativa all’intervento chirurgico, è possibile bypassare l’ostacolo al transito biliare con metodiche meno invasive come l’inserimento di una protesi (in pratica un piccolo tubo di materiale plastico o metallico chiamato“stent”) nell’albero biliare per via endoscopica (Figura 7) o radiologica (Figura 8).


Figura 7
Illustrazione schematica del posizionamento di una endoprotesi biliare in caso di ittero da tumore della testa del pancreas. Le frecce indicano lo strumento endoscopico che permette di inserire la protesi per garantire il passaggio della bile.



Figura 8
Protesi biliare posizionata per via transepatica. Nell’immagine si vedono le vie biliari dilatate (in bianco), la protesi che collega le vie biliari all’intestino (freccia nera) ed il catetere che è entrato alla base del torace destro ed è penetrato nelle vie biliari (freccia bianca).

Il calibro ed il tipo di materiale condizionano la durata della pervietà della protesi. Quando la protesi comincia ad ostruirsi compaiono degli episodi febbrili collegati all’infezione della via biliare (colangiti). Si tratta di puntate febbrili elevate seguite da caduta rapida della temperatura associata a sudorazione profusa. In questo caso la protesi deve essere sostituita rapidamente.

Endoprotesi digestiva: l’ostruzione del duodeno è un evento fortunatamente raro. In questo caso il paziente non riesce più ad alimentarsi. Oltre alla soluzione chirurgica riportata sopra, esiste una soluzione endoscopica. In pratica, mediante gastroscopia, sotto controllo radiologico viene introdotta una protesi metallica che, una volta completamente aperta, garantisce il passaggio del cibo (Figura 9). L’alimentazione può essere quindi ripresa, per lo più con cibo semi-liquido.


Figura 9
Illustrazione schematica del posizionamento di una protesi duodenale per consentire il passaggio del cibo attraverso il duodeno parzialmente chiuso dal tumore. In A e B vengono marcati i confini della stenosi in modo da verificare la corretta posizione della protesi. C: la protesi è stata introdotta e comincia ad essere aperta in basso. D: la protesi è completamente aperta e mantiene un lume duodenale sufficiente al passaggio del cibo.


La scelta del trattamento, endoscopico o chirurgico che offra al paziente il miglior beneficio con il minor rischio, è frutto della necessaria competenza ed esperienza e della disponibilità di risorse locali. La scelta è anche basata sull’estensione della malattia e sulle condizioni generali del paziente.

Dopo aver precedentemente dimostrato l’affidabilità della 18-FDG PET (Positron Emission Tomography) nella diagnostica del carcinoma pancreatico e delle sue metastasi, abbiamo completato lo studio sull’affidabilità della PET come fattore prognostico nei pazienti con carcinoma pancreatico. Abbiamo infatti dimostrato che il SUV (Standardized Uptake Value che esprime l’avidità di energia fornita dal glucosio da parte dei tessuti) rappresenta una variabile prognostica indipendente nel determinare la sopravvivenza dei pazienti con carcinoma pancreatico. Abbiamo anche documentato il meccanismo biologico con cui questo avviene.
Abbiamo dimostrato, con la casistica di gran lunga più numerosa esistente in letteratura, che la PET è in grado di differenziare con grandissima accuratezza (>90%) i tumori cistici pancreatici (incluse le Neoplasie Papillari Mucinose Intraduttali) benigni da quelli maligni.
Abbiamo documentato che la PET è anche molto più affidabile delle altre indagini morfologiche (ECO; TAC, RMN) nel diagnosticare la recidiva tumorale dopo intervento potenzialmente curativo per carcinoma pancreatico.
Abbiamo infine dimostrato che, con opportuni accorgimenti e con l’aiuto della radiologia interventistica, è possibile azzerare la mortalità per una delle complicanze più temibili della chirurgia pancreatica: la fistola pancreatica.

TERAPIA GENICA: La terapia con geni suicidi utilizza  essenzialmente gli enzimi timidina chinasi del virus HSV e citosina deaminasi, di origine batterica o fungina. Entrambi si sono dimostrati di limitata efficacia nel controllare la proliferazione di cellule di carcinoma del pancreas in vitro ed in vivo su modello animale, scoraggiandone l’uso nell’uomo.

Un’altra applicazione di terapia genica prevede il trasferimento, nelle cellule tumorali, di tossine batteriche, letali per la cellula stessa. Il gene DTA, ingegnierizzato per l’utilizzo nelle cellule di mammifero, codifica per la subunità A della tossina difterica che, inibendo la sintesi proteica, induce morte cellulare. L’elevata tossicità di DTA rende questa tossina estremamente interessante nella terapia genica di una neoplasia resistente alla chemioterapia convenzionale come è il carcinoma del pancreas. Tuttavia è necessario uno stretto controllo dell’espressione di DTA nella sola cellula neoplastica per non danneggiare il tessuto sano adiacente. Poiché non esistono, ad oggi, promotori (ossia interruttori che attivano il gene desiderato) tumore pancreatico specifici, abbiamo sviluppato un promotore termoregolabile in grado cioè di controllare l’espressione del gene d’interesse, in maniera sito specifica, attraverso l’applicazione di una sorgente di calore esterna. Sono state messe a punto, utilizzando un gene reporter, le condizioni sperimentali ottimali di shock termico (temperatura e tempo di esposizione). L’applicazione di uno stress termico (42,5°C per 1,5 ore) ci ha permesso di aumentare in maniera significativa l’espressione genica del gene reporter in tutte le linee cellulari di carcinoma pancreatico utilizzate ma anche di identificare la presenza di un minimo livello di espressione basale sufficiente ad uccidere le cellule. Si è pertanto deciso di testare negli esperimenti, oltre a DTA, due varianti meno tossiche: CRM 176 (20 volte meno tossica) e CRM 197 (inattiva, utilizzata nei vaccini). L’espressione di DTA o di CRM 176 era in grado di inibire la crescita cellulare anche a 37°C. Questo dato dimostra che anche minime quantità sintetizzate sono letali e quindi, queste due tossine, non possono essere considerate candidati idonei per protocolli di terapia genica con il nostro promotore termoregolabile. L’espressione della variante CRM 197 provocava lieve sofferenza cellulare a 37°C ed una diminuzione significativa della crescita cellulare dopo shock termico. In un protocollo di terapia genica l’utilizzo della variante 197 potrebbe avere il vantaggio di unire all’azione tossica diretta, la capacità di indurre una risposta immunitaria antineoplastica.

STUDIO DELLA RISPOSTA IMMUNOLOGICA ALLA NEOPLASIA. Abbiamo dimostrato che la prognosi dei pazienti affetti da carcinoma pancreatico dipende, oltre che dallo stadio della neoplasia alla diagnosi, anche dal numero dei linfociti ematici. Il riscontro di linfociti totali al di sotto di un determinato livello al momento della diagnosi, si associa ad una riduzione della sopravvivenza. Questo risultato clinico è in linea con l’ipotesi che la rapidità evolutiva della neoplasia pancreatica sia in parte dipendente dalla capacità delle cellule tumorali di inibire la risposta immunitaria. Questo aspetto è attualmente oggetto di uno studio in vitro finalizzato a verificare se fattori solubili, rilasciati dalle cellule neoplastiche, sono in grado di modificare la migrazione, la proliferazione e l’attivazione dei linfociti citotossici T CD4+.

| ^ UP | HOMEPAGE |