Insulinoma

Gastrinoma (Sindrome di Zollinger-Ellison)

Vipoma (Sindrome di Verner-Morrison)

Sindrome da Somatostatinoma

Glucagonoma

Tumori Endocrini a Silenzio Funzionale

Le neoplasie che originano dal pancreas endocrino sono rare con un’incidenza annuale approssimativa di 5 casi per milione d’abitanti. Esse sono comunemente distinte in forme funzionanti e non funzionanti in base alla capacità di produrre e versare nel sangue particolari sostanze (ormoni) in grado di determinare una sindrome clinica (insieme di sintomi e segni particolari). I tumori endocrini del pancreas possono essere benigni e maligni; questi ultimi a loro volta con bassa o alta aggressività: in ogni caso la sopravvivenza, a parità di stadio della malattia, è nettamente più lunga rispetto al classico carcinoma pancreatico. Per questo motivo, e perché il trattamento chirurgico o medico è completamente differente, di fronte ad una neoplasia pancreatica è necessario giungere alla conferma istologica dopo asportazione chirurgica (ogni qualvolta possibile) o con biopsia percutanea nei casi non operabili. Tutti i tumori endocrini mostrano al microscopio caratteristiche istologiche simili, per cui la malignità della lesione è determinata sulla base dell’invasione locale, e/o dalla presenza di metastasi ai linfonodi, al fegato o a distanza. Il trattamento di un paziente con sospetto tumore endocrino del pancreas segue alcuni principi generali: 1) caratterizzazione della produzione ormonale e della sindrome clinica. Essa è tipica per l’insulinoma, il gastrinoma, il glucagonoma, il vipoma, il somatostinoma, l’ACTHoma, etc. 2) Localizzazione e stadiazione della neoplasia in previsione di un eventuale intervento chirurgico. 3) esclusione (o conferma) di una forma familiare (adenomatosi multiendocrina) sulla base dell’analisi dell’albero genealogico e del dosaggio di una serie d’ormoni prodotti da altre ghiandole endocrine.
La localizzazione e la stadiazione dei tumori endocrini pancreatici sono eseguite con le tradizionali procedure d’immagini: l’ecografia, la TAC spirale, la Risonanza Magnetica Nucleare e l’ecoendoscopia. L’accuratezza di tali metodiche varia in funzione della sede e delle dimensioni della lesione oltre che dell’esperienza dell’operatore; è possibile anche valutare l’eventuale interessamento linfonodale e la presenza di metastasi al fegato.
Un esame entrato abbastanza recentemente nella diagnostica preoperatoria dei tumori endocrini è la scintigrafia recettoriale con analoghi marcati della somatostatina (Octreoscan): tale tecnica è basata sulla presenza di recettori per la somatostatina in molti tumori neuroendocrini e permette d’identificare non solo il tumore primitivo ma anche eventuali metastasi epatiche ed extraepatiche.
L’intervento chirurgico prevede l’esplorazione del pancreas e di tutta la cavità addominale alla ricerca di possibili localizzazioni extrapancreatiche, oltre all’utilizzo dell’ecografia intraoperatoria, metodica utilissima per l’identificazione della neoplasia e la valutazione dei suoi rapporti con le strutture circostanti. L’obiettivo della chirurgia dei tumori endocrini pancreatici è l’asportazione completa del tumore primitivo e d’eventuali metastasi cercando nel contempo di risparmiare quanto più possibile il pancreas sano. In caso di tumore funzionante si otterrà anche la scomparsa della sindrome clinica.
La strategia diagnostica, operatoria e postoperatoria varia in ogni caso in relazione ai diversi tipi di tumore endocrino del pancreas.



L’insulinoma è la neoplasia più frequente ad insorgenza dal pancreas endocrino. La sintomatologia clinica è rappresentata dalla sindrome di Whipple caratterizzata da 1) sintomi dovuti all’ipoglicemia a digiuno. 2) livelli di glucosio nel sangue < 50 mg/dL. 3) remissione dei sintomi con somministrazione di glucosio. La produzione autonoma d’insulina da parte dell’insulinoma è responsabile dell’ipoglicemia con sintomi che possono essere distinti in due categorie: 1) neurologici caratterizzati da confusione mentale, cambiamento della personalità e del comportamento, coma); 2) dovuti alla produzione d’ormoni mirati a correggere l’ipoglicemia da parte del surrene (catecolamine) con palpitazioni, tremori, sudorazioni e tachicardia. Per evitare o prevenire i sintomi, i pazienti imparano, spesso spontaneamente, ad assumere alimenti ricchi di carboidrati ed a fare pasti più frequenti, con conseguente aumento anche cospicuo del peso corporeo.
La diagnosi d’insulinoma si avvale principalmente del test al digiuno prolungato (fino a 72 ore) con prelievo di sangue ogni 4-6 ore e soprattutto al momento della comparsa dei sintomi, per il dosaggio contemporaneo della glicemia e dell’insulina plasmatica. La diagnosi si basa sulla dimostrazione, al momento della crisi ipoglicemica, di un eccesso d’insulina rispetto alla glicemia del paziente. Il calcolo del rapporto fra insulina e glicemia circolanti è essenziale per la diagnosi: nei soggetti normali questo rapporto è sempre inferiore a 0,3 mentre nell’insulinoma tale rapporto supera il limite di 0,3 dopo un digiuno prolungato e durante la crisi ipoglicemica.
Le indagini mirate alla localizzazione del tumore vanno iniziate solo dopo la conferma biochimica della diagnosi d’insulinoma. Esse si avvalgono dell’ecografia, della TAC spirale e della RMN. Due indagini positive concordi sono considerate sufficienti. In caso contrario, si ricorre ad indagini più invasive, quali l’ecoendoscopia e, poi, l’angiografia selettiva con stimolo al calcio (potente stimolatore della secrezione pancreatica) nelle tre arterie principali del pancreas: la gastroduodenale, la mesenterica superiore e la splenica. Prelievi seriali del sangue venoso refluo con dosaggio dell’insulina sono in grado di “regionalizzare” la produzione dell’insulina, e quindi dell’insulinoma, con notevole precisione. Il tumore interessa con la stessa frequenza le varie porzioni del pancreas, e nel 10% dei casi fa parte di una sindrome familiare associata ad altre neoplasie endocrine (MEN 1). La presenza di metastasi ai linfonodi peripancreatici o al fegato è riscontrata nel 10% dei pazienti e denuncia la malignità del tumore. L’asportazione del tumore è la terapia di scelta ogni qualvolta possibile, cercando di risparmiare il tessuto ghiandolare sano. Generalmente le piccole dimensioni del tumore e la sua benignità ne consentono la semplice enucleazione, purché il dotto escretore principale (dotto di Wirsung) non sia in prossimità della lesione (rischio di danneggiarlo durante la procedura). In caso contrario l’intervento richiederà una resezione del pancreas più o meno estesa: pancreasectomia intermedia per lesioni centrali, resezione della testa del pancreas con conservazione del duodeno per lesioni della testa del pancreas, resezione della coda con conservazione della milza per lesioni caudali. Per lesioni più voluminose è necessario procedere con resezioni più estese (duodenocefalopancreasectomia, pancreasectomia sinistra).



dal vol. 6 del trattato di tecnica chirurgica. UTET, 2006.



Resezione della testa del pancreas con conservazione del duodeno e del coledoco (dal vol. 6 del trattato di tecnica chirurgica. UTET, 2006.)



La sindrome è caratterizzata principalmente dall’eccesso di secrezione acida basale dello stomaco dovuto alla produzione incontrollata di un ormone, gastrina, da parte del tumore. L’iperacidità è responsabile delle manifestazioni cliniche della sindrome: la malattia ulcerosa gastrointestinale, l’esofagite e la diarrea. La maggior parte dei pazienti ha una storia di tipica ulcera duodenale che dura da diversi anni. Nel 8-10% dei casi la diarrea, eventualmente associata a steatorrea, costituisce l’unica manifestazione. L’avvento dei farmaci anti-H2 (Cimetidina, Ranitidina, ecc.) e, più recentemente degli inibitori della pompa protonica (Omeprazolo, Lansoprazolo, ecc.) ha consentito di dominare agevolmente l’eccessiva produzione d’acido da parte dello stomaco. La grand’efficacia di questi farmaci, in assenza di un metodico dosaggio della gastrina prima di iniziare la terapia, rende purtroppo possibile un ritardo nella diagnosi di ZES, dato che essi sono in grado di guarire la maggior parte delle ulcere dovute al gastrinoma. Il gastrinoma è il secondo più comune tumore endocrino che ha sede nel pancreas (singolo, o multiplo, piccolo, localizzato nella testa nel 70-90% dei casi) e/o nel duodeno (singolo o più spesso multiplo, sottomucoso, molto piccolo o microscopico). E’ maligno nel 60% dei casi ed è associato ad una sindrome familiare d’adenomatosi multiendocrina (MEN-1) nel 20-25% dei casi. La maggioranza dei pazienti con ZES e MEN-1 ha gastrinomi multipli, per lo più duodenali, ed iperparatiroidismo (aumento del paratormone). In circa il 10% dei pazienti, il tumore è talmente piccolo che non viene trovato nonostante un’accurata esplorazione chirurgica eseguita da persona esperta.
La diagnosi di gastrinoma è essenzialmente biochimica. La prima tappa è rappresentata dalla misurazione della gastrina sierica a digiuno e dell’output gastrico acido basale (BAO) interrompendo, se possibile, i farmaci antisecretori. I pazienti con ZES hanno elevati livelli sierici basali di gastrina ed ipersecrezione gastrica basale (BAO > 15 mmol/h in pazienti non operati e > 5 mmol/h in pazienti parzialmente gastroresecati). Tuttavia normali livelli di gastrina, o nel range dei pazienti con ulcera duodenale, sono riportati rispettivamente nel 5-10% e nel 30-50% dei pazienti con ZES. Nel 30-50% dei pazienti con ZES si riscontrano valori di BAO nel range dei pazienti con ulcera duodenale con ipersecrezione gastrica. I test di stimolo sono utili nel caso in cui la gastrinemia basale ed il BAO diano risultati non conclusivi. Il test con secretina è diagnostico di ZES quando si documenta un incremento di livelli sierici di gastrina di 200 pg/mL o un incremento maggiore del 50% rispetto ai valori basali. Il test con secretina negativo può escludere la ZES in pazienti con gastrinemia elevata (associata a basso o elevato BAO) dovuta ad altre cause. E’ necessario associare al dosaggio della gastrinemia quello dei marcatori neuroendocrini (NSE, Cromogranina A) e d’altri ormoni (PTH, Prolattina, GH, ecc).
Una volta posta diagnosi di ZES si passa alle procedure di localizzazione. Le tecniche d’imaging comprendono l’ecografia, la TAC, la RMN, l’Ecoendoscopia e la scintigrafia recettoriale con Octreotide (OCTREOSCAN). Va tenuto presente che la laparotomia esplorativa con ecografia intraoperatoria, la transilluminazione duodenale e la duodenotomia con palpazione manuale completano le procedure di localizzazione.
Il trattamento in caso di tumore primario resecabile include l’enucleazione, la resezione duodenale o pancreatica più o meno estesa. In caso di malattia non resecabile completamente, potranno essere praticati interventi d’asportazione parziale, mirata a ridurre drasticamente la quantità di tumore residuo, o alternativi quali la chemioembolizzazione, chemioterapia, il trattamento con analoghi della somatostatina.



La sindrome è caratterizzata da diarrea acquosa, ipokaliemia ed acloridria, ed è attribuita all’eccessiva secrezione di un ormone, il VIP, da parte di un tumore pancreatico (80%) o di una microadenomatosi o carcinomatosi insulare (10%) o, soprattutto in età pediatrica, di un tumore al di fuori dell’apparato digerente (ganglioneuroma surrenalico, retroperitoneale o del collo)(10%). Dal punto di vista clinico, si può sospettare la sindrome solo quando il volume delle feci supera i 700 ml/die, e la diarrea persiste anche a digiuno, con grave perdita di potassio e bicarbonati. Va tenuto presente che la sindrome clinica non ha un andamento continuo, ma si manifesta con episodi più o meno prolungati, intervallati da periodi spontanei di benessere, pure di durata variabile.
La diagnosi si basa sulle caratteristiche della diarrea, sulla dimostrazione d’elevati livelli di VIP (valori normali compresi fra 0 e 170 pg/mL) e sul reperto di un tumore possibile produttore di VIP.
Il tumore è di solito voluminoso, per cui la localizzazione, mediante ecografia o TAC, è agevole. Il trattamento è inizialmente medico per arrestare la diarrea e riequilibrare il paziente. A questo scopo sono particolarmente utili gli analoghi della somatostatina. La terapia di scelta è quella chirurgica che, secondo l’estensione della malattia, può essere radicale oppure limitarsi alla riduzione della massa tumorale nei pazienti in cui l’exeresi radicale risulta impossibile. Si ottiene così un controllo clinico ottimale della sindrome. La terapia chirurgica deve essere integrata dalla chemioterapia. La Streptozotocina associata al 5-Fluorouracile hanno dato una percentuale di risposta intorno al 60-70%. Purtroppo la durata della risposta è piuttosto breve.



Il somatostatinoma è uno dei più recenti tumori identificati. Pancreatico nel 40% dei casi, maligno nel 80-85%, associato alla sindrome di von Recklinghausen (neurofibromatosi) nel 40% dei somatostatinomi duodenali, si associa alla sindrome da somatostatinoma in circa il 70% dei tumori pancreatici ed in circa il 10% di quelli duodenali. La somatostatina inibisce sia l’immissione in circolo che l’attività della maggior parte degli ormoni gastrointestinali sui rispettivi organi bersaglio. La sindrome è caratterizzata da modesto diabete, diarrea con steatorrea (feci non digerite), ipocloridria, digestione difficile, senso di stomaco pieno dopo i pasti, calcolosi della colecisti, calo ponderale e, occasionalmente, anemia. Più che per l’eventuale sindrome, il somatostatinoma si manifesta a causa del volume raggiunto e della compressione esercitata sugli organi circostanti (ittero, ostacolato transito intestinale, calo ponderale). La diagnosi si avvale del dosaggio della somatostatina nel plasma (valori normali < 100 pg/mL), utile alla diagnosi del tumore pancreatico, mentre è di rara utilità per quello duodenale. Il dosaggio ripetuto ad intervalli regolari può essere utile anche per il follow-up e per valutare l’efficacia di un’eventuale chemioterapia. La localizzazione del tumore non pone in genere problemi, trattandosi abitualmente di tumori voluminosi. La terapia è chirurgica e mira alla rimozione totale del tumore; anche la riduzione di massa è giustificata, visto che migliora la sopravvivenza e la qualità di vita del paziente. In caso di tumore metastatizzato, o in ogni caso non resecabile in modo radicale, ed eventualmente in associazione con la chirurgia, può essere presa in considerazione la chemioterapia con gli abituali farmaci per le neoplasie endocrine pancreatiche maligne (Streptozotocina, 5-Fluorouracile, Interferone).



L’associazione fra un tumore pancreatico ed una lesione cutanea tipica è stata notata fin dal 1942, ma è solo dal 1974 la constatazione che il tumore pancreatico secerne glucagone. Si tratta di un tumore per lo più maligno (>80%), voluminoso, localizzato per lo più nel corpo-coda del pancreas. Sono stati descritti degli adenomi benigni, abitualmente asintomatici, che costituiscono un occasionale reperto autoptico. Il quadro clinico tipico, caratterizzato dall’eritema necrolitico migrante (70%), da modesto diabete (83%), da glossite e stomatite (34%), da calo ponderale con appetito conservato (66%), da malattia tromboembolica (30%), da saltuaria nausea e vomito, non sempre è presente. Gli esami del sangue mostrano anemia normocromica normocitica (85%) ed ipoaminoacidemia (100%). La diagnosi si basa o sul reperto istologico o sul riscontro di una glucagonemia >1000 pg/ml. La localizzazione del tumore, spesso voluminoso, è agevolmente eseguita con l’ecografia e la TAC. Il trattamento di scelta è chirurgico e risulta curativo in circa un terzo dei casi; è in ogni caso utile anche un intervento non radicale (riduzione di massa) per migliorare la qualità di vita e prolungare la sopravvivenza.
Il trattamento medico con analoghi della somatostatina è efficace sulla sindrome clinica nella maggior parte dei pazienti. Usato perioperatoriamente ha consentito di ridurre il rischio operatorio. La chemioterapia con streptozotocina, 5-Fluorouracile, doxorubicina offre occasionali risposte. Più recentemente, grazie alla dacarbazina (DTIC), si sono ottenute delle importanti e prolungate risposte obiettive che hanno consentito, anche nella nostra esperienza, un’exeresi chirurgica apparentemente radicale in pazienti in precedenza inoperabili. Essa è ora considerata il farmaco di scelta.



Oltre il 15% dei tumori endocrini pancreatici non è associato ad una sindrome clinica. Al momento della diagnosi presentano dimensioni importanti e, spesso, metastasi epatiche. Il quadro clinico è sovrapponibile a quello delle neoplasie del pancreas esocrino, rispetto alle quali deve essere condotta un’accurata diagnosi differenziale. A questo scopo è indispensabile documentare istologicamente tutti i tumori maligni del pancreas, specialmente se il decorso della malattia, e le condizioni generali del paziente, non corrispondono a quelle usuali a parità di stadio. Rispetto ai tumori esocrini del pancreas, essi hanno in genere una crescita più lenta (40% di sopravvivenza a 5 anni) ed una resecabilità intorno al 20%. Nelle forme differenziate è utile una maggiore aggressività nel trattamento chirurgico rispetto alle corrispondenti forme esocrine; anche un intervento di riduzione di massa può prolungare la sopravvivenza. La risposta alla chemioterapia con gli abituali farmaci per le neoplasie endocrine pancreatiche maligne (Streptozotocina, 5-Fluorouracile, Interferone) è piuttosto modesta. E’ stata riportata una buona percentuale di risposta in tumori endocrini pancreatici maligni simili ai carcinoidi e privi di recettori per la somatostatina (Octreoscan negativo) al trattamento con Etoposide e Cisplatino.

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