PANCREASPADOVA.ORG
PANCREASPADOVA.ORG
 
 
     
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ATTIVITA' DI RICERCA

Il nostro team è composto di professionisti con diversa competenza scientifica.

Accanto ed in stretta collaborazione con i chirurghi, lavorano medici specialisti in medicina di laboratorio ed in anatomia patologica oltre che biologi molecolari e cellulari.

Il nostro team ha acquisito una vasta esperienza di ricerca sul carcinoma pancreatico ed ha ottenuto nell’ultima decade importanti risultati sia in ambito clinico che sperimentale.


carcinoma pancreatico

Ricerca clinica

    1. Carcinoma pancreatico: l’interesse è rivolto principalmente alla diagnosi, stadiazione e follow-up del carcinoma pancreatico. A partire dal 1998 il nostro gruppo ha sviluppato una notevole esperienza sull’impiego della Tomografia con Emissione di Positroni (PET) e, negli ultimi 2 anni, della PET-TAC. Abbiamo dimostrato che la metodica è in grado di modificare la stadiazione della malattia eseguita con metodiche tradizionali (ECO, TAC, RNM) fornendo informazioni aggiuntive in un 30% di pazienti, di fornire dati interessanti riguardo alla prognosi dei pazienti (il valore di SUV è in grado di distinguere pazienti con prognosi diversa), di modificare il follow-up dopo resezione del carcinoma pancreatico e periampollare grazie ad una più precoce e precisa individuazione delle recidive di malattia. La PET, e più recentemente la PET-TAC ci ha consentito di programmare, in pazienti selezionati, un trattamento mirato della recidiva, anche chirurgico, con miglioramento della sopravvivenza. L’attività clinica nell’ambito del carcinoma pancreatico si è concretizzata in circa 800 pazienti osservati, di cui un terzo sottoposti ad intervento chirurgico di resezione pancreatica. Sono stati condotti studi di epidemiologia, di carcinogenesi sperimentale, di valutazione del ruolo diagnostico e prognostico dei markers tumorali, di esplorazione delle possibili interrelazioni fra gli ormoni sessuali, gli ormoni gastrointestinali ed il carcinoma pancreatico, di verifica del risultato a lungo termine del trattamento chirurgico, di confronto tra tecniche chirurgiche per valutare l’utilità di due tipi di linfadenectomia (standard o allargata), di ricerca dei fattori clinico-patologici in grado di influenzare la prognosi dei pazienti con carcinoma pancreatico. Abbiamo partecipato e tuttora collaboriamo a studi multicentrici internazionali sulla utilità della terapia adiuvante nei pazienti sottoposti a resezione pancreatica. Nel 1998 abbiamo organizzato la prima ed unica Consensus Conference con i maggiori esponenti europei di chirurgia pancreatica al fine di mettere ordine nella confusa terminologia degli interventi di resezione pancreatica per cancro.
    2. Studio della risposta immunologica alla neoplasia. Abbiamo dimostrato che la prognosi dei pazienti affetti da carcinoma pancreatico dipende, oltre che dallo stadio della neoplasia alla diagnosi, anche dal numero dei linfociti ematici. Il riscontro di linfociti totali al di sotto di un determinato livello al momento della diagnosi, si associa ad una riduzione della sopravvivenza. Questo risultato clinico è in linea con l’ipotesi che la rapidità evolutiva della neoplasia pancreatica sia in parte dipendente dalla capacità di queste cellule tumorali di inibire la risposta immunitaria.
    3. Studio del diabete associato a carcinoma pancreatico. Il diabete, che può essere il primo sintomo di questa neoplasia, è rilevabile nel 80% dei pazienti al momento della diagnosi. Nei pazienti si possono rilevare sia resistenza periferica all’azione dell’insulina, sia riduzione del rilascio di insulina da parte dalle beta cellule delle isole di Langerhans dopo stimoli fisiologici, come il pasto. Abbiamo verificato che in un certo numero di pazienti il diabete associato al carcinoma pancreatico migliora dopo rimozione chirurgica della neoplasia, e questo supporta l’ipotesi che sia secondario all’azione di sostanze prodotte dal tumore.
    4. Studio dei marcatori di malattia. Abbiamo analizzato campioni biologici (sangue, bile) ottenuti da pazienti affetti da carcinoma pancreatico, al fine di poter individuare degli indicatori precoci di neoplasia e/o degli indicatori prognostici. Per questo abbiamo utilizzato tecniche all’avanguardia sia per lo studio delle alterazioni genetiche che delle proteine. Oltre ad aver analizzato geni notoriamente mutati nel carcinoma pancreatico, come k-ras, abbiamo cercato di individuare nuove proteine associate al tumore. Purtroppo nessuno degli indicatori individuati presenta caratteristiche di sensibilità e specificità sufficienti da poter essere utilizzato nella pratica clinica per lo screening della popolazione generale. Solo il CA 19-9 è ormai entrato stabilmente nella pratica clinica per valutare la risposta alla terapia chirurgica e/o oncologica.

Ricerca sperimentale in vitro
Abbiamo allestito un laboratorio di biologia cellulare, dove attualmente vengono tenute in coltura continua 12 linee cellulari neoplastiche pancreatiche umane, e due linee cellulari di ratto (insulinoma e mioblasti). I nostri studi di biologia cellulare sono stati indirizzati principalmente all’identificazione dei prodotti tumorali capaci di provocare il diabete ed alla terapia genica.

    1. Studio del diabete associato al carcinoma pancreatico. Dopo avere isolato da tessuto neoplastico ottenuto da pazienti operati un potenziale fattore diabetogeno, ne abbiamo testato gli effetti biologici in vitro. I risultati ottenuti sono compatibili con la sua azione diabetogena e ci consentono di ipotizzare per il futuro la sua identificazione in liquidi biologici a scopo diagnostico.
    2. Terapia genica. La ricerca degli ultimi anni si è orientata verso l’identificazione di strategie terapeutiche alternative, fra le quali spicca la terapia genica. La tecnologia moderna ci consente di inserire nelle cellule, siano esse di origine vegetale o animale, una quantità pressoché illimitata di geni. Nel caso specifico dei tumori del pancreas, risulta promettente la terapia genica con geni suicidi ed in questo ambito abbiamo sviluppato nel nostro laboratorio numerosi protocolli sperimentali. I geni suicidi sono geni che non fanno parte del genoma umano, ma appartengono ad altri organismi viventi, come i batteri, i virus o i lieviti. I geni suicidi, una volta inseriti nelle cellule dei mammiferi, sono in grado di trasformare farmaci normalmente del tutto innocui in sostanze letali per la cellula in cui il gene è stato inserito. Abbiamo studiato i geni suicidi timidina chinasi, ottenuto dal virus Herpes simplex, in grado di rendere le cellule sensibili al ganciclovir, ed il gene citosina deaminasi del Saccaromices cerevisiae (lievito di birra), che rende le cellule sensibili alla 5 fluorocitosina, antifungino relativamente innocuo. Abbiamo dimostrato come entrambe le strategie terapeutiche siano di limitata efficacia per il carcinoma del pancreas. Per questo la ricerca è attualmente orientata verso l’identificazione di altri geni terapeutici. Un aspetto non meno importante riguarda la preparazione di un promotore regolabile. Si tratta di una specie di interruttore biologico che consente di accendere (attivare) il gene programmato solo all’interno delle cellule che interessa distruggere.

tumori neuroendocrini

L’interesse per i tumori endocrini pancreatici è iniziato intorno al 1970 con la messa a punto della diagnostica dei gastrinomi dapprima per mezzo del sondaggio gastrico e, a partire dal 1972, con il dosaggio radioimmunologico della Gastrina eseguito nel nostro Laboratorio opportunamente attrezzato. Il Laboratorio è stato dotato anche di una cappa di aspirazione e di appositi filtri per poter eseguire la marcatura dei traccianti da utilizzare nei dosaggi radioimmunologici; esso ha continuato a lavorare con la messa a punto di altri dosaggi di ormoni gastrointestinali e di marcatori tumorali fino alla fine del 1984. Grazie allo specifico interesse, ed alla competenza acquisita, abbiamo potuto osservare circa 300 tumori endocrini gastroenteropancreatici (GEP), 197 dei quali a localizzazione pancreatica; 160 pazienti sono stati sottoposti ad enucleazione del tumore o resezione pancreatica. L’attività del gruppo si è incentrata sui problemi di diagnosi differenziale, di localizzazione o regionalizzazione dei tumori, di diagnostica intraoperatoria, di terapia chirurgica mirata alla massima salvaguardia del parenchima sano, di follow-up. In particolare tra la fine del 1975 ed i primi anni ’80 è stato messo a punto il cateterismo transepatico dell’albero portale per la regionalizzazione dei tumori di difficile localizzazione. A partire dal 1983 la metodica è stata progressivamente abbandonata grazie all’affidabilità dell’ecografia intraoperatoria, ed all’utilizzazione dello stimolo intra-arterioso (con calcio negli insulinomi e secretina nei gastrinomi). Attualmente, grazie ad un laboratorio attrezzato di fisiopatologia digestiva, siamo in grado di eseguire una diagnostica differenziale degli ipergastrinismi e studi di secrezione gastrica. La disponibilità di tutte le metodiche di localizzazione, endoscopiche (Ecoendoscopia), radiologiche (TAC spirale, RMN, angiografia con stimolo intraarterioso), di Medicina Nucleare (Octreoscan, PET) ed intraoperatorie (ecografia, dosaggio ormonale) ci consente un’accurata diagnosi, stadiazione e trattamento multidisciplinare per tutti i tumori neuroendocrini.


tumori cistici

In circa 20 anni sono stati osservati oltre 280 tumori cistici pancreatici, di cui circa la metà sono stati asportati chirurgicamente. Data l’importanza di una diagnosi differenziale che consentisse di evitare l’intervento, o di limitarne al massimo l’estensione, per le forme sicuramente benigne, abbiamo condotto una serie di studi sull’utilità del dosaggio dei markers tumorali nel sangue e nel liquido prelevato dalle lesioni cistiche. Non avendo ottenuto risultati soddisfacenti dalle indagini di laboratorio e dagli esami morfologici (ECO, TAC, RMN, Ecoendoscopia) siamo stati i primi ad intuire che un esame funzionale avrebbe potuto riuscire dove gli altri avevano fallito. Abbiamo così potuto dimostrare in due ampi studi prospettici l’accuratezza della PET, decisamente superiore a quella di tutte le metodiche tradizionali, nel distinguere le neoplasie benigne dalle maligne, anche nei pazienti asintomatici. Questi dati sono stati confermati in un recente studio, in corso di pubblicazione, anche per le neoplasie papillari mucinose intraduttali (IPMN). La PET ci consente di selezionare i pazienti in cui è necessario un intervento chirurgico da quelli in cui è sufficiente una accurata sorveglianza clinica.


pancreatite cronica

Abbiamo osservato circa 250 pazienti affetti da pancreatite cronica, 190 dei quali sono stati sottoposti ad intervento chirurgico mirato al controllo del dolore e/o alla risoluzione di una o più complicanze. L’attenzione si è concentrata in questi anni sui risultati a lungo termine del trattamento chirurgico e sul follow-up dei pazienti operati e non, con particolare riguardo alla qualità di vita. Il nostro gruppo partecipa a studi epidemiologici multicentrici italiani, nonché internazionali sulla pancreatite cronica familiare.


chirurgia pancreatica

Come altri gruppi di ricerca italiani ed internazionali, abbiamo studiato la possibilità di eseguire resezioni pancreatiche più limitate (nei tumori benigni o borderline) allo scopo di preservare il parenchima pancreatico sano. Dal 1980 eseguiamo la duodenocefalo-pancreasectomia con conservazione del piloro, ed a partire dal 1985 abbiamo eseguito 54 resezioni limitate del pancreas (pancreasectomia intermedia e resezione della testa del pancreas con conservazione del duodeno e del coledoco), valutando i risultati immediati ed a distanza di questi interventi. In pazienti selezionati con carcinoma pancreatico e compromissione dell’asse venoso porto-mesenterico, eseguiamo una resezione pancreatica associata a resezione-ricostruzione venosa: tale intervento è stato condotto in 53 pazienti con una mortalità operatoria del 3,7%, molto vicina al 3% degli interventi standard.
Un altro aspetto importante della chirurgia pancreatica, oggetto di costante valutazione è la prevenzione ed il trattamento delle complicanze postoperatorie, in particolare della fistola pancreatica. Un metodo personale di ricostruzione pancreatico-digiunale, già pubblicato, ci ha permesso di ottenere un tasso di fistole pancreatiche accettabile. Inoltre, l’impiego della radiologia interventiva, nonché l’esperienza accumulata in questi anni, ha consentito un trattamento medico conservativo, con risoluzione favorevole nel 100% dei pazienti.

Le pubblicazioni scientifiche del team di ricerca sono visibili nel sito della National Library of Medicine (PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez).



| ^ UP | HOMEPAGE |